Per iniziare, è importante chiarire che non esiste una definizione universalmente accettata di fallimento dell’impianto (FI).
Secondo la revisione di Coughlan del 2013, il fallimento dell’impianto viene definito come il mancato raggiungimento di una gravidanza dopo il trasferimento di almeno quattro embrioni di buona qualità in un minimo di tre cicli, a fresco o da congelato, in una donna di età inferiore ai 40 anni.
Tuttavia, i progressi nelle tecniche di procreazione medicalmente assistita degli ultimi anni, con il conseguente miglioramento dei tassi di gravidanza, hanno portato molti centri a prendere in considerazione uno studio del fallimento dell’impianto quando non si ottiene una gravidanza dopo due trasferimenti di un singolo blastocisto di buona qualità.
Da cosa dipende il successo dell’impianto embrionale?
Il successo dell’impianto embrionale dipende da:
- La qualità dei gameti.
- La qualità embrionale.
- La recettività endometriale.
- La tecnica e il momento appropriato del trasferimento embrionale.
- La corretta interazione tra fattori endometriali ed embrionali durante la finestra di impianto, insieme a un adeguato supporto della fase luteale.
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Quali possono essere le cause del fallimento dell’impianto?
Tra le possibili cause del fallimento dell’impianto (FI) dobbiamo concentrarci su quattro aspetti principali: fattori uterini, fattori endometriali, fattori embrionali e fattori immunologici.
FATTORI UTERINI
Per quanto riguarda i fattori uterini, sia l’ecografia 2D/3D ad alta risoluzione sia l’isteroscopia permettono di diagnosticare eventuali alterazioni all’interno della cavità uterina.
Tra i reperti più frequenti troviamo polipi, piccoli fibromi e malformazioni uterine, come utero subsetto o setto, utero bicorne o utero dismorfico, oltre alla presenza di endometrio polipoide o iperplastico, aderenze intrauterine e processi infiammatori.
Tra questi ultimi troviamo l’endometrite cronica, che secondo diversi autori è associata al fallimento dell’impianto nel 30-60% dei casi.
Altre alterazioni uterine possono essere rappresentate dai fibromi intramurali. In base alle loro dimensioni e localizzazione, e dopo aver escluso altre possibili cause di fallimento dell’impianto, in alcuni casi può essere preso in considerazione un trattamento chirurgico.
Un’altra condizione da valutare è la presenza di idrosalpinge. Il liquido alcalino contenuto al suo interno presenta citochine, prostaglandine e altre molecole infiammatorie che possono esercitare un effetto tossico sull’embrione o influire negativamente sull’endometrio. Per questo motivo viene generalmente raccomandato un trattamento chirurgico, mediante salpingectomia o occlusione tubarica.
FATTORI ENDOMETRIALI
Per quanto riguarda i fattori endometriali, il processo di impianto embrionale può essere considerato come un equilibrio tra geni espressi e repressi, sotto il controllo degli ormoni steroidei e di altri fattori regolatori locali, autocrini e paracrini.
Grazie alle tecnologie omiche è possibile analizzare una serie di geni correlati alla recettività endometriale, determinando se l’endometrio sia o meno recettivo.
La finestra di impianto è il periodo durante il quale l’endometrio è recettivo, ovvero ha acquisito le caratteristiche necessarie affinché l’embrione possa aderire e impiantarsi.
Questi studi possono contribuire a coordinare il trasferimento embrionale con il momento in cui l’endometrio presenta una maggiore recettività.
Sia il test ERA sia ER-Map possono rilevare eventuali spostamenti della finestra di impianto, descritti nel 20-25% delle donne con fallimento dell’impianto. Queste informazioni possono essere utilizzate per personalizzare il momento del trasferimento embrionale.
Un altro aspetto importante è lo studio del microbiota endometriale.
La cavità uterina non è sterile. I cambiamenti ormonali, in particolare quelli legati agli estrogeni e al progesterone, favoriscono la crescita dei lattobacilli. Il microbioma dell’apparato genitale femminile è caratterizzato dalla presenza predominante di questi batteri.
È stata osservata una correlazione tra risultati sfavorevoli nei trattamenti di procreazione medicalmente assistita e un microbiota endometriale povero di lattobacilli.
Più recentemente è stato sviluppato un test denominato EMMA che, attraverso tecniche di sequenziamento di nuova generazione (NGS), permette di valutare se i livelli di lattobacilli siano adeguati e di fornire indicazioni per ottimizzare la flora endometriale e, di conseguenza, le condizioni per l’impianto embrionale.
Il test ALICE, invece, consente di rilevare la presenza di batteri patogeni a livello endometriale che possono provocare endometrite cronica, un’infiammazione del tessuto endometriale associata al fallimento dell’impianto.
Il trattamento antibiotico di questa condizione può contribuire a ripristinare il microbioma endometriale e migliorare i tassi di gravidanza in questi casi.
FATTORI EMBRIONALI
Per quanto riguarda i fattori embrionali, gli attuali terreni di coltura e la disponibilità di sistemi di incubazione chiusi consentono lo sviluppo degli embrioni in condizioni altamente controllate.
In generale, maggiore è la qualità embrionale, maggiori sono le probabilità di successo.
Tuttavia, nei casi di fallimento dell’impianto può essere raccomandato lo screening delle anomalie cromosomiche mediante test genetico preimpianto per le aneuploidie (PGT-A), che consiste nell’analisi delle aneuploidie embrionali attraverso tecniche di sequenziamento di nuova generazione.
FATTORI IMMUNOLOGICI
Per quanto riguarda le alterazioni immunologiche, sebbene esista ancora una certa controversia, la maggior parte delle società scientifiche raccomanda lo screening della sindrome da anticorpi antifosfolipidi e delle trombofilie nei casi di fallimento dell’impianto.
Lo studio del fattore immunitario a livello endometriale è un campo nel quale rimangono ancora molti aspetti da comprendere.
Le cellule immunitarie presenti nell’endometrio svolgono un ruolo importante nell’impianto e nell’instaurarsi della gravidanza. A livello endometriale deve svilupparsi un equilibrio adeguato che permetta all’embrione, geneticamente diverso dalla madre, di non essere rigettato e di potersi impiantare.
I meccanismi precisi che rendono possibile questa tolleranza immunologica sono complessi e sono tuttora oggetto di studio.
Sono stati identificati diversi tipi di cellule immunitarie presenti nell’interfaccia materno-fetale, tra cui cellule Natural Killer uterine (uNK), macrofagi, linfociti T, cellule dendritiche e linfociti B. Le loro funzioni e concentrazioni variano durante le diverse fasi della gravidanza.
Attraverso tecniche di citometria a flusso è possibile quantificare queste cellule e valutare l’equilibrio immunologico, oltre a stabilire eventuali raccomandazioni nei casi in cui vengano rilevate alterazioni.
In particolare, le cellule uNK svolgono un ruolo importante nella tolleranza materno-fetale e rappresentano una parte rilevante delle cellule immunitarie presenti nell’endometrio nel sito di impianto.
Sulla loro membrana sono presenti recettori chiamati KIR, che si legano alle molecole HLA-C presenti sulla superficie dell’embrione e coinvolte nel riconoscimento immunologico tra ciò che appartiene all’organismo e ciò che è estraneo.
Sia i recettori KIR sia le molecole HLA-C sono polimorfici e alcune combinazioni possono risultare meno favorevoli. Per questo motivo, in casi selezionati, il loro studio può essere di interesse.
Per quanto riguarda il progesterone, sappiamo che è essenziale per un adeguato sviluppo dell’endometrio, necessario per l’impianto embrionale e l’instaurarsi della gravidanza.
Esistono evidenze crescenti sull’importanza di mantenere livelli adeguati di progesterone nelle pazienti sottoposte a preparazione ormonale per il trasferimento di embrioni crioconservati, così come nei trasferimenti di embrioni congelati effettuati in ciclo naturale.
Diversi studi hanno osservato che livelli di progesterone inferiori a circa 9,2-10 ng/ml il giorno precedente al trasferimento di embrioni congelati sono associati a tassi inferiori di gravidanza e di nati vivi.
In definitiva, il fallimento dell’impianto continua a rappresentare una sfida nella medicina della riproduzione. Tuttavia, la valutazione individualizzata di ogni caso e la disponibilità di nuovi strumenti diagnostici permettono di identificare le possibili cause e stabilire la strategia terapeutica più appropriata.
Per questo motivo, alla Clínica Fertia abbiamo sempre scelto un approccio basato sulla medicina riproduttiva personalizzata, con l’obiettivo di arrivare a una diagnosi chiara e migliorare costantemente i nostri risultati per aiutare le nostre pazienti a realizzare il desiderio di costruire una famiglia.
