L’adenomiosi è una malattia uterina benigna definita come la presenza di ghiandole endometriali eterotopiche e stroma nel miometrio con iperplasia della muscolatura liscia adiacente. È un disturbo uterino benigno comune, è stato considerato una diagnosi istopatologica posta dopo l’isterectomia, classicamente eseguita in donne in perimenopausa con sanguinamento uterino anomalo (SUA) o dolore pelvico con una prevalenza del 30%. Fino a poco tempo fa, l’adenomiosi era una malattia clinicamente trascurata. Al giorno d’oggi, l’adenomiosi può anche essere diagnosticata utilizzando tecniche non invasive, grazie ai progressi nell’imagine, come la risonanza magnetica e l’ecografia transvaginale. Pertanto, si è sviluppato un nuovo scenario epidemiologico e l’adenomiosi è diventata una malattia multiforme diagnosticata mediante tecniche di imagine in giovani donne con sanguinamento uterino anormale, infertilità o dolore pelvico, anche in donne asintomatiche. Viene spesso diagnosticata in associazione con altre comorbidità ginecologiche come endometriosi e fibromi uterini.

C’è qualche relazione tra adenomiosi e infertilità?

Diversi studi hanno mostrato una relazione tra adenomiosi e infertilità, ma i meccanismi precisi coinvolti non sono chiaramente stabiliti. I tessuti endometriali eutopici ed ectopici di pazienti con adenomiosi presentano una diversa espressione di geni associati all’apoptosi e all’angiogenesi come Bcl-2 e VEGF (1), c’è una maggiore espressione di VEGF coinvolto nei processi angiogenici oltre che nella permeabilità vascolare, una maggiore espressione di Bcl-2, molecola antiapoptotica, presente durante tutta la fase secretoria, questa sovraespressione aumenta la resistenza cellulare all’apoptosi, che potrebbe influenzare il rimodellamento del tessuto endometriale durante l’impianto di blastocisti e lo sviluppo della placenta (2). Altri fattori coinvolti nell’impianto sembrano essere alterati, come l’aumento dei livelli di prostaglandine nell’epitelio ectopico dell’endometrio, la maggiore espressione del citocromo P450 dell’aromatasi nell’endometrio eutopico, la diminuzione dell’integrina beta 3, il fattore inibitorio dell’osteopontina e della leucemia e la ridotta funzione del gene HOXA-10 durante la finestra di impianto. Nell’endometrio ectopico è stata anche descritta una diminuzione dell’espressione dei recettori del progesterone A e B, probabilmente correlata a cambiamenti epigenetici. Questa resistenza al progesterone potrebbe portare a un’espressione anormale di geni correlati al recettore del progesterone e a una ridotta espressione di geni correlati all’impianto (3). Oltre a questi cambiamenti nei geni endometriali correlati all’impianto, le donne con adenomiosi hanno un trasporto uterotubulare ridotto, un aumento del livello di ossido nitrico nella cavità uterina, contrattilità alterata e volume della cavità uterina alterato, tra gli altri fattori, con un impatto negativo significativo sulla fertilità .

Qual è stato l’impatto dell’adenomiosi sul raggiungimento di una gravidanza e sulle complicazioni della gravidanza?

Sei recenti meta-analisi hanno valutato l’impatto dell’adenomiosi sulle complicanze della gravidanza, nonché l’esito della fertilità dopo la riproduzione assistita e il concepimento naturale.

Il primo, condotto da Maheshwari nel 2012 (4), ha stabilito la necessità di una diagnosi accurata, poiché, dato il ritardo della gravidanza e il miglioramento della diagnosi, aumenta la probabilità di diagnosticare l’adenomiosi nella popolazione sterile. Vercellini nel 2014 (5) ha scoperto che le donne con adenomiosi avevano una riduzione del 28% della probabilità di gravidanza clinica e un aumentato rischio di interruzione precoce della gravidanza, quindi lo screening per l’adenomiosi dovrebbe essere incoraggiato prima di tentare procedure di procreazione assistita. Anche Margit Dueholm nel 2017 (6) ha riscontrato una riduzione dell’impianto, della perdita precoce della gravidanza e del parto prematuro correlati all’adenomiosi, nella sua meta-analisi alcuni studi indicano un esito avverso dell’impianto in relazione all’entità del cambiamento di JZ ( 7). Gli studi che hanno valutato la morfologia della cavità endometriale hanno mostrato una moderata distorsione nel 23% delle donne e il 10% ha avuto un grave impatto con un utero pseudo a forma di T (8). Nel 2017, Younes G (9) ha pubblicato una meta-analisi di 11 diversi studi in cui sembra che l’adenomiosi diffusa sia peggiore dell’adenomiosi focale o localizzata. Hanno anche scoperto che le donne con adenomiosi avevano un tasso di aborto spontaneo più elevato rispetto a quelle senza adenomiosi, la presenza di adenomiosi era associata a una diminuzione del 41% del tasso di nati vivi. E concludono che l’adenomiosi ha un effetto dannoso sui risultati clinici della fecondazione in vitro. Successivamente, il gruppo di Horton (10) ha pubblicato nel 2019 un’altra meta-analisi che ha mostrato una riduzione del tasso di gravidanza clinica, una riduzione del tasso di nati vivi e un aumento del tasso di aborti spontanei nelle donne con adenomiosi rispetto a i controlli. Un tasso di impianto inferiore dopo la fecondazione in vitro, sebbene non c’è differenza nella resa degli ovociti. Un aumentato rischio di gravidanza tardiva e complicazioni neonatali come parto prematuro, placenta previa, ipertensione indotta dalla gravidanza, emorragia postpartum.

La più recente meta-analisi pubblicata nel 2021 da Konstantinos Nirgianakis (1), rileva che l’adenomiosi è significativamente associata a un tasso di gravidanza inferiore dopo il trattamento con tecnologia di riproduzione assistita, un tasso più elevato di aborti spontanei. È anche significativamente associato ad un maggiore rischio di preeclampsia, parto prematuro, taglio cesareo, presentazione errata del feto, molto piccolo per l’età gestazionale ed emorragia postpartum.

Che tipo di terapia specifica in riproduzione assistita è la più appropriata nelle donne con adenomiosi?

Attualmente, il pretrattamento con Gn-Rh-a è suggerito prima del concepimento naturale nelle donne senza una ridotta riserva ovarica. Gli agonisti del Gn-Rh sopprimono transitoriamente l’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio e inducono un effetto ipoestrogenico, con conseguente riduzione dell’adenomiosi. È stato anche dimostrato che gli agonisti del Gn-Rh possono esercitare effetti antiproliferativi e apoptotici in colture di cellule endometriosiche e in alcune cellule tumorali derivate da organi riproduttivi (12), il trattamento con agonisti del Gn-Rh ha soppresso significativamente la proliferazione delle cellule derivanti dall’endometrio e dalle lesioni patologiche in pazienti con adenomiosi. Non ci sono studi randomizzati controllati che confrontino diversi protocolli di fecondazione in vitro in donne con adenomiosi. Sebbene molti autori pubblichino un tasso più elevato di gravidanza e nati vivi adottando un protocollo Gn-Rh -a ultra lungo. L’uso dell’agonista Gn-Rh induce apoptosi e riduce la reazione infiammatoria e l’angiogenesi. Gli svantaggi dell’uso a lungo termine di Gn-Rh sono una stimolazione ovarica più lunga, dosi più elevate di gonadotropina, una minore resa di ovociti.

Pertanto, il suo uso è ragionevole in pazienti con riserva ovarica normale, specialmente in pazienti con adenomiosi diffusa. Altri autori ritengono che l’uso dell’analogo GnRh sia più redditizio prima del trasferimento di embrioni congelati, soprattutto nelle donne con bassa riserva ovarica. Nello studio di Niu (13), i trasferimenti di embrioni congelati in donne con adenomiosi, a seguito dell’uso di un agonista del GnRh a lungo termine più una terapia ormonale sostitutiva, hanno avuto un tasso di gravidanza clinica, tasso di impianto e gravidanza in corso significativamente più alti rispetto al gruppo HRT senza precedente trattamento con GnRH.

Sono state proposte altre opzioni terapeutiche come il pretrattamento prima del trasferimento di embrioni congelati nelle donne con adenomiosi, l’uso del sistema intrauterino a rilascio di levonorgestrel tre mesi prima, il ciclo FET convenzionale ha anche mostrato un tasso di impianto più elevato, un tasso di gravidanza clinica e un inferiore tasso di aborto spontaneo rispetto ai pazienti con adenomiosi e il ciclo FET convenzionale (14).

E tutto questo ci porta a concludere che…

Si può concludere che l’adenomiosi è associata ad effetti negativi sulla fertilità dopo le TRA e, indipendentemente dalla modalità di concepimento, l’adenomiosi è anche associata a esiti avversi nella gravidanza e nel neonato. C’è un urgente bisogno di un’adeguata consulenza preconcezionale e di un attento monitoraggio della gravidanza nelle pazienti con adenomiosi. Il ginecologo deve essere consapevole di questi rischi, al fine di stabilire un adeguato controllo della gravidanza in queste pazienti che consenta una diagnosi precoce e il trattamento delle complicanze della gravidanza. Terapie antiretrovirali personalizzate dovrebbero essere applicate a questi pazienti per migliorare le loro possibilità di concepimento.

I controlli ginecologici sono un fattore molto importante per il rilevamento di questa patologia e per poterla risolvere dal primo momento in cui viene rilevata. Non esiste un’età stabilita per visitare un ginecologo, ma per le donne un controllo di routine ogni anno è molto importante. Alla Clinica Fertia insistiamo sul controllo e sulla salute dei nostri pazienti.

Bibliografía

1. Yalaza C,CanacanKatan N, Gurses I, Tasdelen B.Altered VEGF, Bcl-2 and IDH1 expression in patients with adenomyosis.Archives of Gynecol and Osbtet.2020. 2. Vatansever HS,Lacin S,Ozbilgin MK.Changed Bcl:bax ratio in endometrium of patients with unexplained infertility. Acta Histchem.2005;107.345-355. 3. Mehasseb MK,Panchal R, Taylor AH. Estrogen and progesterone receptor isoform distribution through the menstrual cycle in uteri with and without adenomyosis.Fertil Steril.2009;92:886-889. 4. Maheshwari A, Gurunath S, Fatima F, Bhattacharya S. Adenomyosis and subfertility: a systematic review of prevalence, diagnosis, treatment and fertility outcomes. Hum Reprod Update.2012;18:374-392. 5.Vercellini P, Consoni D, Dridi D,Bracco B, Frattaruolo MP, Somiglianna E. Uterinne adenomyosis and in vitro fertilization outcome:a systematic review and meta-analysis.Hum Reprod 2014b.29:964-977. 6. Dueholm M. Uterine adenomyosis and infertility, review of reproductive outcome after in vitro and surgery.Acta Obstet Gynecol Scand.2017;96:715-726. 7. Maubon A, Faury A, Kapella M, Pouquet M, Piver P. Uterine junctional zonne at magnetic resonance imaging:a predictor of in vitro fertilization failure.J Obstet Gynecol res.2010:36:611-618. 8.. Puente JM, Fabris A, Patel J, Patel A,Cerrillo M, Requena A.Adenomyosis in infertile women:prevalence and the role of 3D ultrasound as a marker of severity of the disease.Reprod Biol Endocrinol.2016;14:60. 9. Younes G, Tulandi T.Effects of adenomyosis on in vitro fertilization outcomes: a meta-analysis.Fertil Steril.2017;108:483-490.) 10. Horton J, Sterrenburg M, Lane S, Maheshwari A, li TC, Cheong Y. Reproductive , obstetric, and perinatal outcomes of women with adenomyosis and endometriosis: A systematic review and meta-analysis.Hum Reprod update.2019;25:592-632. 11. Nirgianakis K, Kalaitzopoulos DR, Scharwtz AS, Spaanderman M, Kramer BW, Mueller MD, Mueeller M. Fertility, pregnancy and neonatal outcomes of patients with adenomyosis: a systematic review and meta-analysis. Reprod Biom Online.2021: 42: 185-206. 12. Khan KN, Kitajima M, Hiraki K. Cell proliferation effect of Gn-Rh agonist on pathological lesions of women with endometriosis,adenomyosis and uterine myoma. Hum reprod.2010;25:2878-2890). 13. Niu Z, Chen Q, Sun Y,Feng Y. Long term pituitary downregulation before frozen embryo transfer could improve pregnancy outcome in women with adenomyosis.Gynecol Endocrinol.2013;29:1026-1030. 14. Liang Z, Yin M, Wang Y, Kuang Y. Effect of pretreatment with a levonorgestrel-releasing intrauterine system on IVF and vitrified -warmed embryo transfer outcomes in women with adenomyosis.Reprod Biomed Online.2019;39:111-118.