Die Adenomyose ist eine gutartige Uteruserkrankung, die durch das Vorhandensein von heterotopen Endometriumdrüsen und Stroma im Myometrium definiert ist, mit Hyperplasie der angrenzenden glatten Muskulatur. Es handelt sich um eine gewöhnliche, gutartige Gebärmuttererkrankung. Sie galt als histopathologische Diagnose nach einer Hysterektomie, die klassischerweise bei perimenopausalen Frauen mit abnormalen Uterusblutungen (AUB) oder Beckenschmerzen durchgeführt wurde, mit einer Prävalenz von 30 % . Bis vor kurzem war die Adenomyose eine klinisch vernachlässigte Krankheit.Heutzutage kann die Adenomyose dank der Fortschritte in der Bildgebung, wie MRT und transvaginaler Ultraschall, auch mit nicht-invasiven Techniken diagnostiziert werden. So hat sich ein neues epidemiologisches Szenario entwickelt, und die Adenomyose ist zu einer facettenreichen Krankheit geworden, die durch bildgebende Verfahren bei jungen Frauen mit abnormalen Gebärmutterblutungen, Unfruchtbarkeit oder Beckenschmerzen diagnostiziert wird, sogar auch bei asymptomatischen Frauen. Sie wird oft in Verbindung mit anderen gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose und Uterusmyomen diagnostiziert.

Gibt es einen Zusammenhang zwischen Adenomyose und Unfruchtbarkeit?

Mehrere Studien haben einen Zusammenhang zwischen Adenomyose und Unfruchtbarkeit ergeben, aber die genauen Mechanismen sind nicht eindeutig geklärt. Eutopisches und ektopisches Endometriumgewebe von Patientinnen mit Adenomyose weisen eine unterschiedliche Expression von Genen auf, die mit Apoptose und Angiogenese assoziiert sind, wie z. B. Bcl-2 und VEGF (1). Es gibt eine erhöhte Expression von VEGF, das an angiogenen Prozessen sowie an der Gefäßpermeabilität beteiligt ist, und eine erhöhte Expression von Bcl-2, einem anti-apoptotischen Molekül, das während der gesamten sekretorischen Phase vorhanden ist. Diese Überexpression erhöht die Resistenz der Zellen gegen Apoptose, was sich auf den Umbau des endometrialen Gewebes während der Blastozysteneinnistung und der Plazentaentwicklung auswirken könnte (2).

 Andere Faktoren, die an der Implantation beteiligt sind, scheinen verändert zu sein, wie z. B. ein erhöhter Prostaglandinspiegel im ektopen Endometriumepithel, eine erhöhte Expression des Aromatase-Cytochroms P450 im eutopen Endometrium, ein vermindertes Beta-3-Integrin, Osteopontin und Leukämie-Inhibitionsfaktor sowie eine veränderte Funktion des HOXA-10-Gens während des Implantationsfensters. Es wurde auch eine verminderte Expression der Progesteronrezeptoren A und B im ektopischen Endometrium beschrieben, was möglicherweise mit epigenetischen Veränderungen zusammenhängt. Diese Progesteronresistenz könnte zu einer abnormen Expression von Progesteronrezeptor-bezogenen Genen und einer verminderten Expression von implantationsbezogenen Genen führen (3). Zusätzlich zu diesen Veränderungen in den endometrialen Genen, die mit der Einnistung zusammenhängen, haben Frauen mit Adenomyose einen veränderten uterotubalen Transport, erhöhte Stickstoffoxidwerte in der Gebärmutterhöhle, eine veränderte Kontraktilität und ein verändertes Volumen der Gebärmutterhöhle, unter anderen Faktoren, die einen erheblichen negativen Einfluss auf die Fruchtbarkeit haben.

Welche Auswirkungen hat die Adenomyose auf den Schwangerschaftserfolg und auf die Schwangerschaftskomplikationen?

In sechs aktuellen Meta-Analysen wurden die Auswirkungen der Adenomyose auf Schwangerschaftskomplikationen sowie auf die Fruchtbarkeit nach assistierter Reproduktion und natürlicher Empfängnis untersucht.

In der ersten dieser Studien von Maheshwari aus dem Jahr 2012 (4) wurde die Notwendigkeit einer genauen Diagnose festgestellt, da eine verzögerte Schwangerschaft und eine verbesserte Diagnose die Wahrscheinlichkeit der Diagnose einer Adenomyose in der unfruchtbaren Bevölkerung erhöhen. Vercellini stellte 2014 (5) fest, dass bei Frauen mit Adenomyose die Wahrscheinlichkeit einer klinischen Schwangerschaft um 28 % abnimmt und das Risiko eines frühen Schwangerschaftsverlusts erhöht ist. Daher sollte ein Screening auf Adenomyose vor dem Versuch einer assistierten Reproduktion gefördert werden. Margit Dueholm fand 2017 (6) ebenfalls eine Verminderung der Implantation, frühe Schwangerschaftsverluste und Frühgeburten im Zusammenhang mit Adenomyose. In ihrer Metaanalyse weisen einige Studien auf ein ungünstiges Implantationsergebnis im Zusammenhang mit dem Ausmaß der JZ-Veränderung hin (7).   Studien, in denen die Morphologie der Gebärmutterhöhle untersucht wurde, ergaben bei 23 % der Frauen eine mäßige Verzerrung und bei 10 % eine starke Verzerrung mit einer pseudo-T-förmigen Gebärmutter (8). Younes G (9) veröffentlichte 2017 eine Metaanalyse von 11 verschiedenen Studien, aus der sich ergab, dass diffuse Adenomyose schlechter abschneidet als fokale oder lokalisierte Adenomyose. Es wurde auch festgestellt, dass Frauen mit Adenomyose eine höhere Rate an Fehlgeburten hatten als Frauen ohne Adenomyose. Das Vorhandensein einer Adenomyose war mit einer Verringerung der Lebendgeburtenrate um 41 % verbunden. All das kommt zum Schluss, dass die Adenomyose nachteilige Auswirkungen auf die klinischen IVF-Ergebnisse hat. Später veröffentlichte die Gruppe um Horton (10) im Jahr 2019 eine weitere Metaanalyse, die eine niedrigere klinische Schwangerschaftsrate, eine niedrigere Lebendgeburtenrate und eine höhere Fehlgeburtenrate zeigte, bei Frauen mit Adenomyose im Vergleich zu den Kontrollen.

Auch eine geringere Implantationsrate nach IVF, obwohl es keinen Unterschied in der Eizellen Anzahl gibt, ein erhöhtes Risiko von Spätschwangerschafts- und Neugeborenenkomplikationen wie Frühgeburt, Plazenta praevia, schwangerschaftsbedingter Bluthochdruck, postpartale Blutungen.

Die neueste Metaanalyse, die 2021 von Konstantinos Nirgianakis (1) veröffentlicht wurde, kommt zu dem Ergebnis, dass Adenomyose signifikant mit einer niedrigeren Schwangerschaftsrate nach einer Assistierten Reproduktionstechnologie (ART) und mit einer höheren Rate an Fehlgeburten verbunden ist.

Welche Art der spezifischen assistierten Reproduktionstherapie ist für Frauen mit Adenomyose am besten geeignet?

Zurzeit wird eine Vorbehandlung mit Gn-Rh-a vor einer natürlichen Empfängnis für Frauen ohne verminderte Eierstockreserve empfohlen. Gn-Rh-Agonisten unterdrücken vorübergehend die Hypothalamus-Hypophysen-Ovarial-Achse und induzieren eine hypoöstrogene Wirkung, was zu einer Verringerung der Adenomyose führt. Es wurde auch nachgewiesen, dass Gn-Rh-Agonisten antiproliferative und apoptotische Wirkungen auf kultivierte endometriotische Zellen und bestimmte Krebszellen aus den Fortpflanzungsorganen ausüben können (12). Die Behandlung mit Gn-Rh-Agonisten reduzierte die Proliferation von Zellen aus der Gebärmutterschleimhaut und pathologische Läsionen bei Patientinnen mit Adenomyose signifikant. Es gibt keine aleatorischen kontrollierten Studien, die verschiedene IVF-Protokolle bei Frauen mit Adenomyose vergleichen, obwohl viele Autoren berichten, dass die Anwendung eines ultralangen Gn-Rh-Protokolls zu einer höheren Schwangerschafts- und Lebendgeburtenrate führt. Die Verwendung von Gn-Rh-Agonisten induziert Apoptose und reduziert entzündliche Reaktionen und Angiogenese.

Die Nachteile der Langzeitanwendung von Gn-Rh- sind eine längere Stimulation der Eierstöcke, höhere Gonadotropin-Dosen und eine geringere Eizellgewinnung

Daher ist deren Anwendung bei Patientinnen mit normaler Eierstockreserve, insbesondere bei Patientinnen mit diffuser Adenomyose, sinnvoll. Andere Autoren meinen, dass es günstiger ist, GnRh-Analoga vor dem gefrorenen Embryotransfer zu verwenden, insbesondere bei Frauen mit geringer Eierstockreserve. Die Studie von Niu (13) zeigte, dass der Transfer eingefrorenen Embryonen  bei Frauen mit Adenomyose, nach einer Langzeittherapie mit GnRh-Agonisten plus Hormonersatztherapie, eine signifikant höhere klinische Schwangerschaftsrate, Implantationsrate und anhaltende Schwangerschaft hatte als die HRT-Gruppe ohne vorherige GnRH-a-Behandlung.

Andere therapeutische Optionen wurden als Vorbehandlung vor dem gefrorenen Embryotransfer (FET) bei Frauen mit Adenomyose vorgeschlagen, wie z. B. die Verwendung des Levonorgestrel-freisetzenden Intrauterinsystems drei Monate vor dem konventionellen FET-Zyklus, was ebenfalls eine höhere Implantationsrate, klinische Schwangerschaftsrate und geringere Fehlgeburtenrate im Vergleich zu Patientinnen mit Adenomyose und dem konventionellen FET-Zyklus ergeben hat (14).

All dies führt uns zu dem Schluss, dass…

Daraus lässt sich schließen, dass die Adenomyose mit negativen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit nach einer ART verbunden ist, und unabhängig von der Art der Empfängnis ist die Adenomyose auch mit ungünstigen Ergebnisse bei Schwangerschaft und Neugeborenen verbunden. Es ist unbedingt erforderlich, dass Patientinnen mit Adenomyose vor der Schwangerschaft angemessen beraten werden und die Schwangerschaft genau überwacht wird. Der Gynäkologe muss diese Risiken kennen, damit er bei diesen Patientinnen eine angemessene Schwangerschaftsüberwachung durchführen kann, die eine frühzeitige Diagnose und Behandlung von Schwangerschaftskomplikationen ermöglicht. Bei diesen Patientinnen sollten personalisierte antiretrovirale Therapien eingesetzt werden, um ihre Chancen auf eine Schwangerschaft zu verbessern.

Die gynäkologische Untersuchung ist ein sehr wichtiger Faktor für die Erkennung dieser Pathologie und die Möglichkeit, eine Lösung zu finden, sobald sie entdeckt wird. Es gibt kein bestimmtes Alter für den Besuch beim Gynäkologen, aber für Frauen ist eine jährliche Routineuntersuchung sehr wichtig. Bei Clínica Fertia legen wir großen Wert auf die Kontrolle und Gesundheit unserer Patientinnen.

Bibliografie

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