La adenomiosis es una enfermedad uterina benigna que se define como la presencia de glándulas endometriales heterotópicas y estroma en el miometrio con hiperplasia del músculo liso adyacente. Es un trastorno uterino benigno común, se ha considerado un diagnóstico histopatológico realizado tras la histerectomía, clásicamente realizada en mujeres perimenopáusicas con sangrado uterino anormal (SUA) o dolor pélvico con una prevalencia del 30%. Hasta hace poco, la adenomiosis era una enfermedad clínicamente olvidada. Hoy en día, la adenomiosis también puede diagnosticarse mediante técnicas no invasivas, debido a los avances en materia de imagen, como la resonancia magnética y la ecografía transvaginal. Así, se ha desarrollado un nuevo escenario epidemiológico, y la adenomiosis se ha convertido en una enfermedad multifacética diagnosticada por técnicas de imagen en mujeres jóvenes con sangrado uterino anormal, infertilidad o dolor pélvico, incluso en mujeres asintomáticas. A menudo se diagnostica asociada a otras comorbilidades ginecológicas como la endometriosis y los miomas uterinos.

¿Alguna relación entre la adenomiosis y la infertilidad?

Varios estudios han demostrado una relación entre la adenomiosis y la infertilidad, pero los mecanismos precisos implicados no están claramente establecidos. Los tejidos endometriales eutópicos y ectópicos de las pacientes con adenomiosis presentan una expresión diferente de los genes asociados a la apoptosis y a la angiogénesis como Bcl-2 y VEGF (1), hay una mayor expresión de VEGF implicado en los procesos angiogénicos así como en la permeabilidad vascular, una mayor expresión de Bcl-2, molécula antiapoptótica, que está presente durante toda la fase secretora, esta sobreexpresión aumenta la resistencia de las células a la apoptosis, lo que podría afectar a la remodelación del tejido endometrial durante la implantación del blastocisto y el desarrollo de la placenta (2). Otros factores implicados en la implantación parecen estar alterados, como, por ejemplo, el aumento de los niveles de prostaglandinas en el epitelio endometrial ectópico, la mayor expresión del citocromo P450 de la aromatasa en el endometrio eutópico, la disminución de la integrina beta 3, la osteopontina y el factor inhibidor de la leucemia, y el deterioro de la función del gen HOXA-10 durante la ventana de implantación. También se ha descrito una disminución de la expresión de los receptores de progesterona A y B en el endometrio ectópico, posiblemente relacionada con cambios epigenéticos. Esta resistencia a la progesterona podría conducir a una expresión anormal de los genes relacionados con el receptor de progesterona y a una menor expresión de los genes relacionados con la implantación (3). Además de estos cambios en los genes endometriales relacionados con la implantación, las mujeres con adenomiosis presentan una alteración del transporte uterotubárico, un mayor nivel de óxido nítrico en la cavidad uterina, una contractilidad alterada y un volumen de la cavidad uterina alterado, entre otros factores con un importante impacto negativo en la fertilidad.

¿Cuál ha sido el impacto de la adenomiosis en la consecución de una gestación y en las complicaciones del embarazo?

Seis meta-análisis recientes han evaluado el impacto de la adenomiosis en las complicaciones del embarazo, así como el resultado de la fertilidad después de la reproducción asistida y la concepción natural.

El primero de ellos, realizado por Maheshwari en 2012 (4), estableció la necesidad de un diagnóstico preciso, ya que, dado el retraso del embarazo y la mejora del diagnóstico, aumenta la probabilidad de diagnosticar adenomiosis en la población infértil. Vercellini en 2014 (5) encontró que las mujeres con adenomiosis tenían una reducción del 28% en la probabilidad de embarazo clínico y un mayor riesgo de pérdida temprana del embarazo, por lo que se debe fomentar el cribado de la adenomiosis antes de intentar procedimientos de reproducción asistida. Margit Dueholm en 2017 (6) también encontró una reducción de la implantación, pérdida de embarazo precoz y parto prematuro relacionados con la adenomiosis, en su meta análisis algunos estudios indican un resultado adverso de la implantación en relación con la extensión del cambio de JZ (7). Los estudios que evaluaron la morfología de la cavidad endometrial mostraron una distorsión moderada en el 23% de las mujeres y el 10% tuvo un impacto severo con un útero en forma de pseudo T (8). Younes G (9) publicó en 2017 un meta análisis sobre 11 estudios diferentes en el que parece que la adenomiosis difusa sale peor parada que la adenomiosis focal o localizada. También encontraron que las mujeres con adenomiosis tenían una mayor tasa de abortos espontáneos que las que no tenían adenomiosis, la presencia de adenomiosis se asoció con una disminución del 41% en la tasa de nacimientos vivos. Y concluyen que la adenomiosis tiene un efecto perjudicial en los resultados clínicos de la FIV. Posteriormente, el grupo de Horton (10) publicó en 2019 otro meta análisis que mostró una reducción de la tasa de embarazo clínico, una reducción de la tasa de nacimientos vivos y un aumento de la tasa de abortos espontáneos en las mujeres con adenomiosis en comparación con los controles. Una menor tasa de implantación después de la FIV, aunque no hay diferencia en el rendimiento de ovocitos. Un mayor riesgo de embarazo tardío y complicaciones neonatales como parto prematuro, placenta previa, hipertensión inducida por el embarazo, hemorragia posparto.

El meta análisis más reciente publicado en 2021 por Konstantinos Nirgianakis (1), encuentra que la adenomiosis está significativamente asociada con una menor tasa de embarazo después del tratamiento con tecnología de reproducción asistida, una mayor tasa de abortos espontáneos. También se asocia significativamente con un mayor riesgo de preeclampsia, parto prematuro, cesárea, mal presentación fetal, muy pequeño para la edad gestacional y hemorragia posparto.

¿Qué tipo de terapia especifica en reproducción asistida es la más adecuada en mujeres con adenomiosis?

En la actualidad, se sugiere el pretratamiento con Gn-Rh-a antes de la concepción natural en mujeres sin reserva ovárica disminuida. Los agonistas de la Gn-Rh suprimen transitoriamente el eje hipotálamo-hipófisis-ovario e inducen un efecto hipoestrogénico, con la consiguiente reducción de la adenomiosis. También se ha demostrado que los agonistas Gn-Rh, pueden ejercer efectos antiproliferativos y apoptóticos en células endometriósicas cultivadas y en ciertas células cancerosas derivadas de órganos reproductivos (12), el tratamiento con agonistas Gn-Rh suprimió significativamente la proliferación de células derivadas del endometrio y de las lesiones patológicas en pacientes con adenomiosis. No existen ensayos controlados aleatorios que comparen diferentes protocolos de FIV en mujeres con adenomiosis. Aunque muchos autores publican una mayor tasa de embarazo y de nacimientos vivos adoptando un protocolo Gn-Rh -a ultra largo. El uso del agonista Gn-Rh induce la apoptosis y reduce la reacción inflamatoria y la angiogénesis. Las desventajas del uso de Gn-Rh- a largo plazo son una estimulación ovárica más prolongada, dosis más altas de gonadotropina, menor rendimiento de ovocitos.

Por lo que su uso es razonable en pacientes con reserva ovárica normal, especialmente en pacientes con adenomiosis difusa. Otros autores consideran que es más rentable el empleo del análogo de GnRh antes de la transferencia de embriones congelados, especialmente en mujeres con baja reserva ovárica. En el estudio de Niu (13), las transferencias de embriones congelados en mujeres con adenomiosis, tras la utilización de un agonista de la GnRh a largo plazo más una terapia hormonal sustitutiva, tuvieron una tasa de embarazo clínico, una tasa de implantación y un embarazo en curso significativamente más altos que el grupo de la TRH sin tratamiento previo con GnRH-a.

Se han propuesto otras opciones terapéuticas como pretratamiento antes de la transferencia de embriones congelados en mujeres con adenomiosis, el uso del sistema intrauterino liberador de levonorgestrel tres meses antes, el ciclo FET convencional también ha mostrado una mayor tasa de implantación, tasa de embarazo clínico y menor tasa de abortos espontáneos en comparación con las pacientes con adenomiosis y el ciclo FET convencional (14).

Y todo esto nos hace concluir que…

Se puede concluir que la adenomiosis se asocia con efectos negativos sobre la fertilidad después de las TRA, e independientemente del modo de concepción, la adenomiosis también se asocia con resultados adversos en el embarazo y el neonato. Hay una necesidad urgente de un asesoramiento adecuado antes de la gestación y de un seguimiento estrecho del embarazo en pacientes con adenomiosis. El ginecólogo debe ser consciente de estos riesgos, para establecer un control adecuado del embarazo en estas pacientes que permita un diagnóstico y un tratamiento tempranos de las complicaciones del embarazo. Deben aplicarse terapias antirretrovirales personalizadas a estas pacientes para mejorar sus posibilidades de concebir.

Los controles de ginecología son un factor muy importante para la detección de esta patología, y poder darle solución desde el primer momento que es detectada. No existe una edad estipulada para visitar la consulta de un profesional de ginecología, pero para las mujeres un control rutinario cada año es muy importante. Desde Clínica Fertia insistimos en el control y salud de nuestras pacientes.

Bibliografía

1. Yalaza C,CanacanKatan N, Gurses I, Tasdelen B.Altered VEGF, Bcl-2 and IDH1 expression in patients with adenomyosis.Archives of Gynecol and Osbtet.2020. 2. Vatansever HS,Lacin S,Ozbilgin MK.Changed Bcl:bax ratio in endometrium of patients with unexplained infertility. Acta Histchem.2005;107.345-355. 3. Mehasseb MK,Panchal R, Taylor AH. Estrogen and progesterone receptor isoform distribution through the menstrual cycle in uteri with and without adenomyosis.Fertil Steril.2009;92:886-889. 4. Maheshwari A, Gurunath S, Fatima F, Bhattacharya S. Adenomyosis and subfertility: a systematic review of prevalence, diagnosis, treatment and fertility outcomes. Hum Reprod Update.2012;18:374-392. 5.Vercellini P, Consoni D, Dridi D,Bracco B, Frattaruolo MP, Somiglianna E. Uterinne adenomyosis and in vitro fertilization outcome:a systematic review and meta-analysis.Hum Reprod 2014b.29:964-977. 6. Dueholm M. Uterine adenomyosis and infertility, review of reproductive outcome after in vitro and surgery.Acta Obstet Gynecol Scand.2017;96:715-726. 7. Maubon A, Faury A, Kapella M, Pouquet M, Piver P. Uterine junctional zonne at magnetic resonance imaging:a predictor of in vitro fertilization failure.J Obstet Gynecol res.2010:36:611-618. 8.. Puente JM, Fabris A, Patel J, Patel A,Cerrillo M, Requena A.Adenomyosis in infertile women:prevalence and the role of 3D ultrasound as a marker of severity of the disease.Reprod Biol Endocrinol.2016;14:60. 9. Younes G, Tulandi T.Effects of adenomyosis on in vitro fertilization outcomes: a meta-analysis.Fertil Steril.2017;108:483-490.) 10. Horton J, Sterrenburg M, Lane S, Maheshwari A, li TC, Cheong Y. Reproductive , obstetric, and perinatal outcomes of women with adenomyosis and endometriosis: A systematic review and meta-analysis.Hum Reprod update.2019;25:592-632. 11. Nirgianakis K, Kalaitzopoulos DR, Scharwtz AS, Spaanderman M, Kramer BW, Mueller MD, Mueeller M. Fertility, pregnancy and neonatal outcomes of patients with adenomyosis: a systematic review and meta-analysis. Reprod Biom Online.2021: 42: 185-206. 12. Khan KN, Kitajima M, Hiraki K. Cell proliferation effect of Gn-Rh agonist on pathological lesions of women with endometriosis,adenomyosis and uterine myoma. Hum reprod.2010;25:2878-2890). 13. Niu Z, Chen Q, Sun Y,Feng Y. Long term pituitary downregulation before frozen embryo transfer could improve pregnancy outcome in women with adenomyosis.Gynecol Endocrinol.2013;29:1026-1030. 14. Liang Z, Yin M, Wang Y, Kuang Y. Effect of pretreatment with a levonorgestrel-releasing intrauterine system on IVF and vitrified -warmed embryo transfer outcomes in women with adenomyosis.Reprod Biomed Online.2019;39:111-118.